השפעת עקה חמצוני על פוריות הגבר ומניעתו \\ ד"ר אליעזר גירש

ד"ר אליעזר גירש – אמבריולוג קליני בכיר

חמצן (Oxygen), הנמצא בצורת גז (O2), מהווה כ-21% ממרכיב האוויר, אותו אנו נושמים. גז חמצן הוא בעל כושר חמצון גבוה ומכאן שמו. הוא נספג למערכת הדם דרך רשת דם הקפילרית (כלי דם זעירים) בראות, נקשר המוגלובין, שהוא לחלבון החשוב בכדוריות דם האדומות, וכך בעצם מועבר ממערכת הדם לרקמות שונות בגוף.

בצורה נוספת חמצן קיים בטבע וזה אוזון (O3), הבנוי משלוש מולקולות, בעל פוטנציאל חמצון גבוה בהרבה ביחס לחמצן (O2) והוא נוצר באוויר בסערה המלוות ברקים. בנוסף, אוזון נוצר גם בגופנו ע"י תאי מערכת החיסון כמנגנון הגנה נגד פולשים כמו חיידקים למשל. קיימת גם צורה סינטטית של חמצן והיא טטרא-אוקסיג'ן (O4) שזה חמצן מוצק, בעל אנרגיה גבוהה מאוד ומשתמשים בו כחומר דלק-בערה לטילים וחלליות.

בגוף החמצן יוצר תרכובות שונות, אך התרכובות הללו אינן יציבות ומתפרקות לרדיקלים חופשיים – מולקולות בעלות אנרגיה גבוהה. על מנת להסביר את המשמעות של מולקולות האלו, ניקח לדוגמה מים (H2O), שהם תרכובת יציבה מבחינה אנרגטית (מטען חשמלי כולל של מולקולת מים היא אפס) הבנויה משני פרוטונים (H) בעלי מטען חיובי וחמצן בעל מטען שלילי. היא יציבה בגלל שחמצן שאינו יציב לבדו עקב מטענו השלילי קושר את שני הפרוטונים שאינם יציבים לבדם בגלל המטען החיובי שלהם. המים מתפרקים ל-OH עם מטען שלילי כי חסר לו פרוטון אחד. מולקולה מסוג זה, בעלת מטען חשמלי, "מחפשת" מקום להתחבר אליו על מנת להשוות את מטענה לאפס. ככלל, בטבע כל המולקולות הקיימות סביבנו "מחפשות" להגיע למצב האנרגטי שווה לאפס, כך הטבע שומר על "מאגר האנרגטי" שלה. מסיבה זאת, כל מולקולה בעלת מטען, אינה יציבה ותוקפת כל דבר שבדרכה. מולקולה כזאת, המסוגלת "לתקוף" בגלל מטענה, נקראת רדיקל חופשי. רדיקלים חופשיים נוצרים בתהליך הטבעי ע"י כל התאים בגוף בתהליך של שחלוף החומרים (מטבוליזם), ויש להם תפקיד חשוב בפעילות תקינה של תא. רמות של רדיקלים, העולות מעל טווח הפעילות תאית, עלולות לפגוע בפעילות התא בגלל האנרגיה הגבוהה התמונה בהם ובמצב קיצוני אפילו לגרום להרס התא. במנגנון הנשימה ברמת התא בודד, המים שבתא מתפרקים לפרוטונים (H+) וחמצן (O- או OH-).

רדיקלים חופשיים (reactive oxygen species – ROS) הם מולקולות בעלות אנרגית חמצון גבוהה וכך, במפגש עם תאי הגוף, "תוקפים" אותם וגורמים לנזק במבנה המעטפת שלהם (ממברנת התא), במרכיבים תוך תאיים כולל גרעין התא ומבנה של חומר הגנטי, DNA הגרעיני ומיטוכונדריאלי. הפגיעה בתא יכולה להיות חלקית, זמנית או פגיעה הגורמת להרס התא.

לקבוצת ROS משייכים רדיקלים (שהם תוצרי פרוק התרכבות כגון יונים הידרוקסיליים [OH-], סופר-אוקסיד [O2-], אוקסיד של חנקן [NO-] ואחרים) ומולקולות שאינן רדיקלים (תרכובות שלמות, אבל טעונות, כגון אוזון [O3], פראוקסידים שונים, למשל אחד מהם הוא פראוקסיד מימן [H2O2] הידוע לנו בשם מי חמצן). כל אלה ברמות גבוהות מעל רמות הפיזיולוגיות פוגעים בתפקוד התקין של תא. כל עוד קיים שיווי משקל בין ייצור רדיקלים החופשיים ברמת התא, קיים תפקוד תקין של התא, אך סטייה או שינוי בשיווי משקל העדין הזה יכול לגרום לפגיעה בפעילות התא, להזדקנות התא ובהמשך לנזק בלתי הפיך ומוות התא.

במערכת הרבייה רדיקלים חופשיים משתתפים בתהליך שפעול וקפסיטציה (capacitation) של תאי הזרע, פרוק האקרוזום (acrosome reaction) – מעטפת ראש תא זרע, שני תהליכים החשובים במנגנון ההפריה. עם הזדקנות תא הזרע או פגיעה בפעילות התא, נוצרת "דליפה" של רדיקלים החופשיים, הפוגעים בפעילות התקינה של תאים הסמוכים לו או בקרבתו.

מה המקור של ROS בזרע?

מקור תוך גופי. בנוזל הזרע ניתן למצוא מכלול של תאים שונים כגון תאי זרע בשלים ותאי זרע בדרגות שונות של התפתחות והבשלה, תאי דם לבנים (לאוקוציטים) ותאי אפיתל. מכל סוגי התאים הללו, תאי זרע ותאי דם לבנים הם המקור העיקרי של ROS בזרמה. בזמן התפתחות של תאי הזרע מתבצע תהליך של איבוד הציטופלזמה (תוכן הנוזלי של תא), המהווה מקור חשוב לנוגדי חמצון בתא. ללא ציטופלזמה, תאי זרע הרבה יותר רגישים לתנאי סביבה. עליה במספר תאי דם הלבנים בזרמה, מורידה מאיכות תאי הזרע. דלקות בדרכי המין יכולות לעורר פעילות של תאי דם הלבנים ולייצר יותר מפי 100 ROS בהשוואה לתאים לבנים שלא עוררו. הראו כבר כי גברים הסובלים מאי-פוריות על רקע שאינו מוסבר סובלים מרמות גבוהות יותר של ROS ביחס לגברים פוריים והיום מקובל כי בסיס לאי-פריון של גברים על רקע בלתי מוסבר הוא עקה חמצוני.

ברמה של אשך, עליה ברדיקלים חופשיים גורמת לפגיעה בתפקוד של תאי אשך שונים ובראש ראשונה בתאי ליידיג (Leydig cells), המייצרים הורמון הזכרי – טסטוסטרון ובתאי סרטולי (Sertoli cells), האחראים על התפתחות התקינה של תאי הזרע. הפגיעה יכולה להתבטא בירידה בייצור טסטוסטרון ו/או ירידה בייצור תקין של תאי הזרע, ירידה במספר תאי הזרע, ירידה במבנה התקין ובכושר התנועה שלהם. פגיעה בפעילות התקינה של תאי הזרע מורידה בכושר הפריה שלהם וגורמת לירידה בשיעור הריונות הטבעיים והריונות עקב טיפולי הפריה חוץ גופית – IVF. רמות עולות של ROS ניתן למצוא בזרמה של כ-30-40% בקרב גברים הסובלים מתת-פוריות  ובמקביל, לגברים הסובלים מתת-פוריות נמצאה רמה נמוכה יותר בצורה משמעותית של נוגדי חמצון בזרמה ביחס לגברים פוריים. לתא זרע בשל אין מנגנון הגנה כנגד עקה חמצוני בגלל שבשלב הסופי של הבשלתו תא זרע נשאר ללא הציטופלזמה בה מצויים נוגדי חמצון. זה מה שהופך את תא הזרע לפגיע כל כך.

השפעה של ROS על ליפידים (שומנים) ממברנליים.

שומנים הם מקרו-מולקולות המהוות חלק חשוב במבנה של ממברנת התא השייכים לקבוצה של שומנים בלתי רוויים. ROS, ובעיקר OH- תוקפים את שומנים הבלתי רוויים, גורמים לחמצונם וכך לפגיעה בשלמות הממברנה. במקרה של תאי הזרע, פגיעה בממברנה גורמת לפגיעה בתפקוד השוטון, וכך לפגיעה בתנועתיות של תאי הזרע. נמצא מתאם בין רמת החמצון של שומנים בלתי רוויים ופגיעה בתפקוד של תאי הזרע.

השפעה של ROS על DNA.

חומר גנטי של תא הזרע רגיש מאוד לעקה חמצוני כי תא זרע הבשל נטול כל מנגנון של נוגדי חמצון. נזק בחומר הגנטי (DNA) של תאי הזרע מביא לירידה משמעותית בשיעור הפרייה של ביציות בטיפולי IVF ולעליה בשיעור ההפלות לאחר טיפולי IVF. עקה חמצוני גורם לנזק במבנה ה-DNA ברמות שונות. למשל נזק במבנה הבסיסים של DNA, יכול לגרום לחסרים בקטעי ה-DNA, שברים במבנה החד-גדילי או דו-גדילי של DNA, שינויים במבנה הכרומוזומלי. ROS יכולים לגרום גם לשינוי (מוטציה) נקודתי בגן. אם נזק בגנום הוא משמעותי, הנזק שכזה יכול לגרום לפרגמנטציה (פרוק למקטעים) של חומר הגנטי בתא הזרע וגם לפרגמנטציה של עובר הנוצר ממנו, לחוסר השרשה ואפילו להפלה. פגיעה ב-DNA של כרומוזום Y יכולה להביא לחסר בכרומוזום זה, וכך לתת-פוריות או לחוסר פוריות אצל הוולד כשיגדל.

השפעה של ROS על תאי הזרע כתוצאה מואריקוצלה

כ- 40% מגברים המטופלים באי-פוריות סובלים ממצב של ואריקוצלה. ואריקוצלה היא מחלה של כלי הדם הורידיים באשך, כאשר הדם אינו מצליח להתפנות מאשך בקצב הרגיל וכך גורם להאטה בזרימתו, ללחץ על רקמת האשך ופגיעה בתפקוד של תאי האשך, המשתתפים בייצור טסטוסטרון ובייצור תאי הזרע. נמצא כי אצל גברים הסובלים מואריקוצלה קיימת רמה מוגברת של ROS באשכיהם ובזרמתם. ניתוח לתיקון המצב (varicocelectomy) יכול לשפר את המצב, להוריד רמות ROS, לעלות רמת נוגדי חמצון בזרע ולשפר את איכות הזרע בין חצי שנה לשנה לאחר הניתוח.

השפעה של ROS על תאי הזרע כתוצאה מדלקות

תאי דם לבנים של מערכת חיסונית כוללים לאוקוציטים, אשר כ-60% מהם מייצרים פראוקסידים (H2O2) להגנת הגוף. בנוסף, לאותה הקבוצה שייכים גם תאי מקרופאגים, אשר מהווים כ-30% מלאוקוציטים. רוב התאים האלה מגיעים לזרמה מבלוטת הרמונית (prostate) ושלפוחיות הזרע (seminal vesicles). כאשר הם עוברים הפעלה בעקבות זהום חיצוני או פנימי, בעקבות חדירת החיידקים ו/או וירוסים, המעוררים מצב של דלקת, הם משחררים ROS ברמה גבוהה פי 100 מאשר במצב רגיל. רמות גבוהות של ROS להגנת גוף נמצאו בזרמה של גברים עם סימני דלקת בזרע ביחס לגברים בריאים תורמי זרע.

מקור ROS חוץ-גופי

השפעה של ROS על תאי הזרע כתוצאה מזיהום סביבתי

נמצא כתוצאה מזיהום אוויר בחומרים טוקסיים (כימיים ותעשייתיים) קיימת ירידה באיכות תאי הזרע. גם תוצרים שונים מפלסטיק, הנמצאים בשימוש יום יומי, משחררים חומרים טוקסיים, אשר פוגעים בתפקוד התאים וכתוצאה מכך נוצר שחרור של ROS המגביר את הנזק התאי וכך גורם לירידה באיכות הזרע. אצל גברים החשופים לחומרים טוקסיים נמצאו פגיעות במבנה ה-DNA בתאי הזרע שלהם.

השפעה של ROS על תאי הזרע כתוצאה מעישון

טבק של סיגריות מכיל יותר מ-4000 מרכיבים כימיים. חלק מהם, קדמיום ועופרת, נמצאו בזרע של גברים מעשנים ומהווים גורם לעליה של עקה חמצוני בזרע. נמצא גם כי בקרב גברים המעשנים קיימת פגיעה במבנה ה-DNA בצורה משמעותית ביחס לגברים הלא מעשנים. גברים המעשנים סובלים מירידה במספר, תנועתיות ומבנה תקין של תאי הזרע.

השפעה של ROS על תאי הזרע כתוצאה מקרינה

נמצא כי מכשירים בעלי קרינה רדיו-אלקטרומגנטית כגון אנטנות, מכשירי טלפון ניידים, מחשבים ומכשירים חשמליים שונים גורמים לעליה של ROS בזרע ולפגיעה בתאי הזרע. הנזק נגרם כאשר קרינה אלקטרומגנטית משנה את הפעילות החשמלית של ממברנת התא וכתוצאה מכך נוצר עודף של רדיקלים חופשיים הגורמים לנזק התא. החזקת טלפון נייד בכיסי המכנסיים וקרוב לאזור האשכים פוגעת בתפקוד של תאי אשך וכמו כן בייצור תאי הזרע התקין.

שימוש בתוספים תזונתיים

גברים בריאים שניזונו מאוכל עשיר בויטמינים וגם קיבלו תוספת של ויטמין C, ויטמין E,  אבץ ופולט הראו ירידה בפגיעת ה-DNA של תאי הזרע שלהם בכ-20%. עבודות רבות הראו כי מתן תוספים תזונתיים, המכילים נוגדי חמצון, מורידים רמות של ROS, משפרים שלמות מבנה ה-DNA של תאי הזרע וגם את התוצאות ב-IVF  אצל זוגות בהן בני זוג הסובלים מפגיעה ב-DNA בתאי הזרע. להלן מספר מרכיבים הנמצאים בתוספים תזונתיים ומהווים נוגדי חמצון ובעלי יכולת לשפר איכות הזרע.

סלניום (Selenium) חשוב בסינתזה של אנזים נוגד חמצון. תוספת סלניום 100-200 מיקרוגרם ליום במשך 6 חודשים לגברים הסובלים מתת-פוריות מגבירה בצורה משמעותית גם כמות תאי הזרע, גם תנועתיות של תאי הזרע וגם מורפולוגיה (צורניות) תקינה שלהם. נמצא כי מתן סלניום יחד עם חומצה אמינית ציסטאין מגביר את התוצאות.

קרניתין (carnitine) מגן ממברנת התא נגד חמצון שומנים ממברנליים, לכן קרניתין שומר על חיות ותנועתיות של תאי הזרע. רמות גבוהות של קרניתין נמצאות ביותרת האשך של גברים פוריים, שם מתבצעת הבשלת תאי הזרע אשכיים. תוספת של קרניטין (L-Carnitine/L-acetyl-carnitine) 1-2 גרם ליום במשך חצי שנה מגבירה תנועתיות של תאי הזרע.

קרוטנואידים מגנים ממברנת התא מפני עקה חמצוני. שני קרוטנואידים, קרוטן (β-carotene) וליקופן (lycopene) מונעים חמצון שומנים המרכיבים את ממברנת תא הזרע. מומלץ לקחת ליקופן 5-10 מיליגרם ליום.

תוספת קו-אנזים קיו-10 (Co-enzyme Q10) מקטינה את מצב עקה חמצוני. תוספת של קו-אנזים קיו-10, 200-300 מיליגרם ליום במשך 6 חודשים מגבירה בצורה משמעותית את שלושת המדדים: גם כמות תאי הזרע, גם תנועתיות שלהם, גם שיפור במבנה התא. מתן 60 מיליגרם ליום הראה שיפור בתוצאות של IVF אצל זוגות, בהם גברים נמצאו עם זרע תקין, אך ללא הסגת הריון קודם, ז.א. אי-פוריות על רקע שאינו מוסבר. מנה מומלצת היא 100-200 מיליגרם ליום.

ציסטאין (cysteine) הוא חומצה אמינית, החשובה בהרכב חלבון, הופכת בגוף לנוגד חמצון אנזימטי ומונע עקה חמצוני גם ברמה של ממברנה וגם ברמה של DNA. תוספת של ציסטאין (N-acetyl-cysteine) 600 מיליגרם ליום משפרת ריכוז ומבנה של תאי הזרע.

תוספת של חומצה אמינית נוספת, ארגינין (L-arginine), 4 גרם ליום במשך 3 חודשים, לגברים הסובלים ממעוט תאי הזרע, מעלה שעור ההריונות.

תוספת של חומצה פולית (Folic acid) 5 מיליגרם ליום במשך 3 חודשים אינה משפרת את המדדים של זרע, אך בשילוב עם תוספת אבץ (zinc) ושימוש ממושך יותר עד ל-6 חודשים משפרת את ריכוז תאי הזרע. כמו כן, נמצא כי גברים הנוטלים חומצה פולית סובלים פחות מפגמים גנטיים בתאי הזרע שלהם.

ויטמין C מנטרל את פעולתם של שלושת הסוגים של רדיקלים חופשיים: סופר-אוקסיד, מי חמצן ורדיקלים הידרוקסיליים. נמצא כי בתאי הזרע עם שברים (פרגמנטציה) גבוה ב- DNA קיים חוסר בויטמין C. במתן משולב של ויטמין C במינון של 1000 מיליגרם ליום יחד עם ויטמין E במינון של 800 מיליגרם ליום ויחד עם וגלוטטיון במשך חודשיים, העלה מספר תאי הזרע. כמו כן, דווח כי מתן ויטמין C בשילוב יחד עם ויטמין E העלה שעור הריונות מ-6.9% ל-48.2% ושעור השרשה מ-2.2% ל-19.6%.

ויטמין E הוא מרכיב חשוב של ממברנה בתאי הזרע ובעל כושר נטרול רדיקלים חופשיים. תוספת של ויטמין E, אחד מנוגדי חמצון העיקריים, השומר על מבנה התקין של שרשרת ה-DNA, מנטרל את פעולתם של שלושת הסוגים של רדיקלים חופשיים: סופר-אוקסיד, מי חמצן, ורדיקלים הידרוקסיליים. מתן 300 מיליגרם ליום של ויטמין E, משפר תנועתיות של תאי הזרע ומעלה שעור הריונות. מנה של 800 מיליגרם ליום נחשבת לרמה האופטימלית.

ויטמין D מעורב בחלוף חומרים של סידן בגוף. לסידן קיים תפקיד מרכזי במנגנון תנועתיות של תאי הזרע. נמצא מתאם חיובי בין חוסר בתנועתיות של תאי הזרע וירידה ברמות ויטמין D בדמם של גברים הנבדקים.

אבץ (zinc) הוא מיקרו-אלמנט מתכתי המהווה חלק מרכזי בבניית אנזימים נוגדי חמצון וידוע כקושר ROS. אבץ שומר על תפקוד תקין של מיטוכונדריה בתא וגם חשוב בהתפתחות של תאי הזרע וסינתזת DNA. כמו כן תוספת אבץ משפרת איכות הזרע ומעלה שעור הריונות.

מגנזיום (magnesium) גם הוא המהווה חלק מרכזי בבניית אנזימים נוגדי חמצון. תוספת מגנזיום ל-3 חודשים משפרת נתוני זרע ומעלה שעור הריונות.

 

תוספי תזונה ותוצאותיהם בהפריה חוץ גופית

רמות גבוהות של ROS המיוצרות בזרע נמצאות במתאם שלילי עם איכות הזרע ושעור הריונות גם בהפריה הטבעית  וגם בהפריה חוץ גופית. גם אם מתן נוגדי חמצון אינם תמיד מראים על פניו שיפור בנתוני הזרע בבדיקה מעבדתית, קיים שיפור באיכות העוברים הנוצרים ועליה בשיעור הריונות.

 

לסיכום

רמות פיזיולוגיות של רדיקלים חופשיים זהו דבר הכרחי לתפקוד התקין של תא בגוף האדם כולל תא הזרע. רדיקלים חופשיים מיוצרים במערכת מין הזכרית, וגם על ידי תאים הנמצאים בזרמה. חלבוני תא מיוחדים (אנזימים מסוימים) וגם מרכיבים נוגדי חמצון המגיעים לגוף יחד עם מזון מהווים גורם חשוב לוויסות רמת הרדיקלים החופשיים, הנוצרים ברמת התא וברמת הרקמה ואבר. עודף ייצור רדיקלים חופשיים גורם לעקה חמצוני, לפגיעה בתפקוד תאי הזרע ובחומר הגנטי שלהם. בשנים האחרונות נכנסה בדיקת זרע לגילוי רמת הפגיעה ב-DNA של תאי הזרע וזה בנוסף לבדיקת זרע הרגילה. פגיעה ב-DNA של תאי הזרע נפוצה יותר בצורה משמעותית בקרב גברים הסובלים מתת-פוריות או אי-פריון. קיימת חשיבות רבה לעזור לגברים האלו להילחם בעקה חמצוני על מנת לעזור לקבל הריון המאוחל. צמצום ברמת עקה חמצוני והורדת רמות של רדיקלים חופשיים ניתן על ידי שימוש בתכשירים נוגדי חמצון (antioxidants) כמו תוספים תזונתיים נוגדי חמצון. שיפור באיכות הזרע מתקבל בטווח של 3-6 חודשי שימוש בתוספים תזונתיים נוגדי חמצון, אך מומלץ להשתמש בתכשירים נוגדי חמצון לאורך זמן עד להסגת הריון תקין.